麻风病化学治疗及耐药的研究进展

王景权¹  陈家琨²  沈建平³ 余美文³

（1浙江省皮肤病防治研究所，浙江德清武康镇武源街61号，313200    2上海市皮肤病医院，上海市保德路1278号，200443  3中国疾病预防控制中心麻风病控制中心，224002）

摘要：作者对国内外麻风病化学治疗的现状及有关进展进行了综述，目前的麻风病联合化疗的基础仍然是1981年WHO推荐的治疗方案，对于多菌型麻风实施1年疗程的治疗已经为全世界绝大多数国家所接受。但是麻风病的短程化疗必然成为今后发展的方向。随着利福平耐药菌株的危险加大以及多重耐药菌株的发现，开发一个新的安全有效的替代方案的需要将更加迫切。今后应用一个全新的治疗多菌型麻风病方案的局面将会出现，现有麻风病控制取得的成果一定能够得以巩固和发展。

关键词：麻风病；化学治疗；进展

 麻风病是由麻风分支杆菌引起的一种主要侵犯皮肤和周围神经的慢性传染病，由于机体对于麻风菌的免疫力的不同，临床上表现差异较大，呈现出未定类（I）、结核样型（TT）、界线类偏结核样型（BT）、中间界线类（BB）、界线类偏瘤型（BL）和瘤型（LL）等不同的类型变化，为一种具有连续光谱特征的慢性疾病。尽管麻风病是一个具有2000多年流行历史的古老传染病，但由于长期以来缺乏有效的治疗方法，该病一直被视为“不治之症”，直到20世纪40年代砜类药物的发现和使用，人类正式进入麻风病的化学治疗时代，麻风病成为了一种可以治愈的疾病。随着以麻风病联合化疗（MDT）为核心的现代麻风病控制策略的广泛实施，使麻风病在许多国家不再成为一个公共卫生问题（即麻风病的流行率≤1/万），2010 年初，全球登记麻风病例数为211903 例，我国麻风现症病人数为6603例，麻风病的控制取得了巨大的成绩。^[1]毫无疑问，麻风病控制发生如此重大变化的动因在于麻风病化学治疗上取得的突破性的进展。兹就目前国内外麻风病化学治疗的现状及有关进展综述如下。

（一）目前广泛使用的麻风病联合化疗方案：

 20世纪60-70年代，作为麻风病治疗的主要药物氨苯砜耐药的流行率不断增加，一般在2-39%之间，加之对于利福平、乙硫异菸胺等抗麻风药物的耐药病例也开始出现，单用任何一种药物治疗麻风均可能产生耐药性，有鉴于此，世界卫生组织（WHO）麻风控制规划化疗研究组根据结核病化疗的经验及在马耳他采用多重药物治疗的实践，于1981年推荐了对麻风病患者采用的包括利福平（RFP）、氨苯砜(DDS)和氯法齐明(B663)等多种作用机制不同的有效药物的联合化疗，防止出现麻风的耐药。化疗方案具体如下：

    （1）多菌型（MB）方案：包括BB,BL和LL或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度≥2+者。给予RFP 600mg,每月一次，监服；B663 300mg.每月一次监服及50mg,每日一次自服；DDS100mg,每日一次自服。疗程24个月或直至阴转。

    （2）少菌型（PB）方案：包括I,TT和BT或任一部位皮肤查菌细菌密度<2+者。给予RFP 600mg,每月一次，监服；DDS100mg,每日一次自服。疗程6个月。

由于一些发展中国家麻风细菌检查的可靠性差，1987年世界卫生组织麻风专家委员会第6次会议上根据临床和现场治疗考虑，决定将所有涂片阳性的病例均归为多菌型麻风。1993年，世界卫生组织麻风化疗组又作出新的规定，在缺乏可靠细菌学检查设施的情况下，可按照临床分类，即皮损数在1-5条或仅有一根神经干受累时，按照少菌型麻风治疗，而皮损数超过5块或有2根或2根以上神经干受累时，按照多菌型麻风治疗。

鉴于世界卫生组织推荐的多菌型2年治疗方案从现场实施的角度来看，仍然疗期很长，很可能导致较高的治疗中断率，并引起社会对病人的歧视，从而影响联合化疗规划的实施。世界卫生组织与许多麻风国家进行了合作，对于许多未完成24个月疗程的中断治疗的多菌型患者的评估发现，即使有限的联合化疗的治疗，也能够消除病人体内的麻风活菌，临床表现进步。1997年，在日内瓦召开的世界卫生组织麻风专家委员会第7次会议认为，联合化疗多菌型方案的疗期有可能缩短到12个月而不增加RFP耐药的危险，推荐将多菌型麻风的2年治疗时间缩短为1年。因此从1998年起，越来越多的国家根据世界卫生组织的推荐对多菌型麻风患者治疗1年。目前全球绝大多数国家对多菌型麻风实施1年的治疗方案，复发率低于1%。^[2]不过也有一些国家在1年方案的基础上进行了适当变通，如日本的修订方案为：少菌型方案，使用利福平和氨苯砜6个月的方案足够，但是对于高菌量多菌型麻风，他们认为可能不够。因此，对于疗前细菌指数大于等于3+，对于其给予2年的WHO多菌型方案。但是（A）如果2年治疗后细菌阴性或没有活动性皮损了，则停止治疗，如果细菌还阳性，继续给予1年MDT-MB治疗。（B）如果疗前细菌指数小于3+或者是病期小于6个月的新发多菌型麻风，无论其菌量多少，给予1年的MDT-MB方案治疗。如果1年后细菌阴转或者活动性皮损消退，就不再治疗。如果查菌仍然阳性或有活动性皮损，就再给予一年的MDT-MB方案治疗。^[3]中国目前虽然仍然实行的是2年的联合化疗的多菌型方案，但2011年底决定今后将与国际接轨，对多菌型麻风患者实行1年疗期的麻风病联合化疗MB方案。^[4]

世界卫生组织推荐的联合化疗方案自实施以来，全球用联合化疗治愈或完成治疗的麻风病患者达到1200万例以上，登记麻风病例的覆盖率达到99%以上，在全球麻风病负担的减轻上起到了极其巨大的作用。

（二）抗麻风超短程治疗研究：

由于1998年开始实施的多菌型麻风1年的联合化疗方案效果较好，出于简化治疗，方便现场实施，并消除在鉴别多菌型和少菌型患者中的误诊和治疗不足问题，2002年世界卫生组织消除麻风技术咨询专家委员会第3次会议上提出开展对麻风患者给予6个月的统一联合化疗的试验。在世界卫生组织的资助下，Kroger A等2003年11月到2007年5月间在印度5个地区和中国2个地区观察了对所有类型的麻风患者给予6个月的统一联合化疗方案的初步效果。有2912名麻风病人（印度2746例病人，中国166例病人）陆续纳入研究，其中多菌型病人占39%，残疾者占3%，在完成治疗后的第一年和第二年随访，第一年随访了2013名病人，第二年随访了807名病人，结果49%和46%的病人皮损不活动，在PB分别为59%和57%，在MB分别为37%和28%。在随访过程中有27例病人发生新损害（0.9%），这其中，78%是由于发生了麻风反应，6名病人临床证实为复发。氯法齐明导致的色素沉着很短暂并且可以接受，分析了试验病人的皮肤损害的临床情况，2.9%病人失访，85.9%的病人完成了治疗，这其中19%的皮损不活动。PB病人比MB病人治疗反应良好。作者认为统一联合化疗方案从皮损改善情况看来很有前景。^[5]总体来看，统一联合化疗的近期疗效与常规的MDT方案治疗2年的结果相似，其麻风反应发生率的差别以及远期复发率尚有待进一步观察,不少学者对这个方案的有效性还持有怀疑态度，争议不少。

（三）ROM方案：

鉴于世界卫生组织推荐的联合化疗方案中需要每日自服B663、DDS等药物，这导致了病人服药不规则的可能性增加，加剧了产生利福平耐药的危险，因此，如果研制出一种可完全自服的每月服药一次的联合化疗方案，则发生耐药的危险会明显减少，且又便于实施。研究发现ROM方案是第一个可以完全监服的每月服用一次的方案。方案为：利福平(RFP)600mg,氧氟沙星(OFLO)400mg,米诺环素(MINO)100mg,一次口服。WHO麻风专家委员会第7次会议上认为一次剂量的ROM方案对单个皮损的少菌型麻风是一个可以接受的且价廉有效的替代方案。由于印度等不少国家50%以上病例都是单皮损的少菌型麻风，因此对这类单皮损的病人实施独立的少菌型方案具有特别重要的意义。但是现有研究也显示，单剂量ROM方案对于其它多皮损的少菌型麻风效果不如目前世界卫生组织推荐的6个月的联合化疗少菌型方案。^[6] 而多剂量的ROM方案对于少菌型麻风的治疗是有效的，不过多剂量的ROM方案对于多菌型麻风的治疗效果目前还缺乏足够资料予以证实，需要开展随机对照试验进一步验证。^[7]

（四）PMM方案：

新近研究发现，1次剂量的利福喷丁（RPT）杀灭麻风菌的活性（99.6%）明显高于利福平（92.1%）和ROM方案（95%），为目前曾经试验过的抗麻风药物中对麻风菌活性最强的药物。莫西沙星（MXFX）1次服用的杀菌活性（92.1%）与1次量的利福平（92.1%）相同，比氧氟沙星的杀菌活性（60.2%）也高出许多，是首先证实的杀菌活性类似于利福平的一种非利福霉素类药物。^[8]这就为使用更强的杀菌药物试验新一代的联合化疗方案提供了可能。因此国际知名的麻风专家纪宝宏教授以小鼠试验或短期临床试验的结果为基础制定出了一种以每月监服的方式可以用于利福平耐药或不能耐受利福平治疗的患者的安全有效的代替方案：利福喷丁900mg,莫西沙星400mg,二甲胺四环素（米诺环素）200mg,每月一次，监服.该推荐方案治疗多菌型麻风的疗程为12个月。^[9]这种方案更适应现场需要，也十分简便，易于实施。不过在通过更加周密的临床试验确认其安全性和疗效之前，目前还不适宜作为常规的方案予以应用。

   （五）麻风病的预防性治疗方案：

与麻风现症病人接触者尤其是多菌型病人接触具有较高的发生麻风病的危险性。因此，在麻风病仍然缺乏有效地疫苗预防的情况下，在麻风病的接触者中考虑使用化学药物预防的方法来干预麻风病的发生是重要的。Moet FJ等在孟加拉国开展了单剂量利福平预防麻风发生的试验，对体重35千克以上的成人剂量为600mg,体重不足35千克的成人以及9岁以上的孩子服用450mg,5-9岁的孩子服用300mg,结果21711名麻风接触者中随访了 18869名，占86.9%，4年中， 9452名服用安慰剂的接触者中发现了91名麻风病人，9417名服用利福平的接触者中发生了59名麻风病人，在服用单剂量利福平预防后接触者在前两年麻风发生率减少了57%，但是在随访的第3,4年，与安慰剂组对比在新发生麻风病人上没有统计学差异。^[10]因此现有的试验证据还不足以说明化学预防的方法是有效、安全和符合成本效益的，还必须开展更多的试验来进行研究。为了实现进一步减轻麻风病负担的目标，每个国家都必须考虑麻风病接触者应如何进行分类以及决定应该给予哪些人群化学预防药物。

    （六）特殊情况下的麻风病的治疗方案

 1由于变态反应或肝病不能服用利福平或对利福平耐药者：（1）氯法齐明50mg/d加下列药物:氧氟沙星400mg/d, 二甲胺四环素100 mg/d, 克拉霉素500 mg/d中的两个药物治疗6个月，再继续以氯法齐明50mg/d加二甲胺四环素100 mg/d或氧氟沙星400mg/d,至少再治疗18个月。^[11]（2）强化治疗阶段：莫西沙星400mg/d, 氯法齐明50mg/d, 克拉霉素500mg/d, 二甲胺四环素100mg/d,治疗6个月；继续治疗阶段：莫西沙星400mg，克拉霉素1000mg，二甲胺四环素,200mg，每月服药一次，继续治疗18个月。

2因皮肤色素沉着而完全不能接受氯法齐明者：以氧氟沙星400mg/d或 二甲胺四环素100 mg/d代替WHO MDT-MB方案中的氯法齐明；或用利福平600mg, 氧氟沙星400mg, 二甲胺四环素100 mg三种药物的联合方案（ROM），每月服药一次，治疗24个月。^[12]

3麻风反应时的抗麻风治疗：世界卫生组织推荐如果麻风患者在抗麻风治疗时发生麻风反应，在应用皮质类固醇治疗麻风反应时，应该继续原来的抗麻风治疗。如果已经完成规定的联合化疗疗程后发生麻风反应，抗麻风反应时，则不必重新开始联合化疗。

4麻风伴发结核时的抗麻风治疗：麻风患者伴有结核病时，初始治疗阶段，利福平应该按照治疗结核病的方案每日给药治疗，其他抗麻风药物不变。少菌型麻风患者的利福平治疗与抗结核病同步结束。多菌型麻风患者待抗结核病治疗结束，继续按照世界卫生组织推荐的方案进行抗麻风治疗。

（七）麻风病化疗中的合并症：

麻风病的联合化疗十分安全，常见的副作用有尿红染、皮肤色素沉着、胃肠道刺激以及贫血等，均不影响治疗，比较少见的严重副作用有瘙痒性皮疹、过敏、荨麻疹、黄疸、紫癜、肾衰竭和休克等。值得重视的是少数患者在服用联合化疗药物DDS5-6周时可以发生一种表现为发热、黄疸、剥脱性皮炎、淋巴结肿大、肝脏损害、肾炎、血液学改变的综合症即“氨苯砜综合症”，发生率为1-3%，必须引起高度重视，发现此类患者应立即停止使用DDS，给予大剂量激素抗过敏治疗，同时配合输液、保肝等对症处理，防止发生死亡等严重后果。

麻风反应是麻风病治疗中较常出现的并发症，表现为麻风病症状的急性或亚急性活跃现象，常导致残疾，与患者的预后有着极大的关系。一般在联合化疗的前6个月或联合化疗的后期发生，在接受联合化疗的病人中发生率超过30%。^[13]在一型麻风反应，如果出现（1）神经功能丧失；（2）神经疼痛或触痛；（3）无痛性神经炎；（4）面部或其他神经干周围的皮损红肿；（5）皮损的破溃；（6）面手足的水肿，均应作为严重的一型麻风反应，给予3-6个月甚至更长时间的皮质类固醇激素治疗。在2型麻风反应病人，如果出现：（1）神经疼痛或触痛；（2）神经功能丧失；（3）结节性红斑破溃；（4）睾丸肿痛；（5）明显的关节炎或淋巴结炎；（6）指趾炎，均应视作严重型反应，给予1-3个月的皮质类固醇激素或沙利度胺治疗。少数连续型的2型麻风反应病人甚至治疗时间更长。^[14]从目前现场的麻风反应控制的情况来看，麻风反应的治疗方案还需进一步予以优化，麻风反应治疗后复发的比例还比较高，实际的治疗效果还不够理想，开发二线的治疗药物例如硫唑嘌呤、环孢菌素等新方案的需求还比较迫切。^[15,16]

由于麻风病人经常遭到各种麻风歧视，在麻风病治疗过程中病人的心理社会问题也比较常见，常会出现自责、焦虑、抑郁、厌世甚至对社会的敌意，因此，在治疗过程中对于这些心理社会问题必须采取心理咨询疏导等方法予以紧急处置，需要时转诊至有关精神心理专家处治疗。^[17]

沈建平等分析了中国24个省2000年-2005年间的524例麻风现症病人治疗中死亡的病例，结果发现首要的死因是自杀，其次是心血管疾病，第3为器官衰竭。有42%的病例的死亡发生在联合化疗1年内。联合化疗的第2个月是最危险的月份，在此期间20%的病人出现肝衰竭，33%出现氨苯砜过敏，27%出现肾衰竭^[18] ，因此高度重视联合化疗中合并症的观察和处理，对于确保治疗的安全具有重要的意义，尤其在麻风这种主要实行的是家庭联合化疗方式的状况下显得尤其必要。

（八）麻风菌的耐药问题

在结核病的化疗中，出现了对多种抗结核药物的耐药菌株，并广为传播，为结核病防治带来了极大的困难。治疗麻风病MDT药物中杀菌稍弱的氨笨砜(DDS)，在将其单独治疗20～30年之后，广泛出现了耐药问题。20世纪80年代改用了以利福平(RFP)为主要杀菌药物的三联和二联MDT疗法。但是利福平耐药菌株的出现对此产生了威胁。Ebenezer GJ等的研究报告显示,265个从麻风患者皮损分离的菌株中，有19％对不同浓度的DDS、RFP、B-663耐药。其中6．23％经小鼠鼠足垫药敏试验证实同时耐多种药物。^[19] Maeda S.研究了取自日本、海地、巴基斯坦和菲律宾的麻风病人的88份麻风菌样本，使用DNA测序法检测与新型喹诺酮类药物，利福平和氨苯砜耐药性有关的gyrA, rpoB和 folP基因情况，结果发现11份样本在2个基因上有突变，2个样本显示在3个基因上有突变。这些发现显示对麻风菌的多重耐药的出现。^[20] Matsuoka M等研究了取自缅甸、印度尼西亚和菲律宾的252个新发现的麻风病人的样本，结果发现3%对氨苯砜耐药，2%对利福平耐药，在取自53名复发病人的样本中，15%有氨苯砜耐药变异，8%有利福平耐药变异。有2名病人对利福平和氨苯砜同时变异。但是没有发现喹诺酮的突变菌株。^[21] Kai M等研究了越南的423个样本，结果发现 folP1基因有19个变异样本， rpoB 或 gyrA基因没有发现耐药变异。复发病人的folP1变异高达57%，而新发病人和近期病人变异小于10%。有DDS单疗历史的复发病人变异率达到78%，而没有DDS单疗历史仅仅接受过联合化疗的复发病人变异率为33%。^[22] 2009 年，全球麻风病规划建立了全球耐药的哨点监测网络，并在巴西、中国、哥伦比亚、印度、缅甸和越南6 个麻风病流行国家开展了系统的资料收集工作。对203 例标本进行了氨苯砜耐药检测，12 例存在耐药：216 例标本进行了利福平耐药检测，9 例存在耐药。共计170 例标本进行了氧氟沙星耐药检测，报告耐药2 例。2 例氧氟沙星耐药病例均为印度报告。3 例复发病例同时存在针对氨苯砜和利福平错义突变。巴西报告氨苯砜和利福平联合耐药病例2 例，哥伦比亚报告1 例。监测结果表明：系统地进行耐药监测对于密切关注麻风控制活动中潜在的挑战具有重要意义。鼓励涉及复发病例报告的国家规划加入全球监测网络。^[23]从以上这些研究显示，目前在麻风患者中出现利福平耐药的几率不是很高，暂时不会对麻风病的化疗和全球的麻风病控制带来重大的影响，世界卫生组织推荐的以利福平为主要药物的麻风病联合化疗方案仍然可以继续使用，但是加强对有关麻风菌耐药的全球监测，积极开发试验新的更加有效的麻风病化疗方案仍然是必须的选择。

（九）麻风病联合化疗后的复发：

麻风复发系指患者完成联合化疗的疗程，临床不活动以后又出现细菌的增生和症状的活跃。其发生的原因可能与麻风菌耐药的存在、持久菌的复苏、治愈后的再感染以及治疗不规则或者分型错误造成治疗不足等因素有关。观察麻风患者完成联合化疗的复发情况是判断联合化疗效果的重要标准。复发总体来说是很少的，治疗前高菌量的病人可能有晚期的复发。多数复发发生在联合化疗以后很晚，有些甚至长达10年以上。如Ali MK等研究了3248例完成联合化疗病人的复发情况，随访16年仅发现复发58例，累计复发率为1.78%，PB和MB病人的的复发率分别为1.9%和0.84%。^[24] Cellona RV等研究了世界卫生组织2年多菌型方案的长期效果，1987-1994年间，有500例多菌型麻风完成了2年治疗，到2002年，平均随访了10.8年，结果复发率是3%（15/498）或0.28/100 人年。所有复发的病人都是BL或LL，疗前细菌指数大于或等于2.7+，有7例复发出现在完成治疗后10 年或以上的时间。^[25] Maghanoy A等对接受世界卫生组织1年联合化疗多菌型方案的300名查菌阳性的病人进行随访，到2009年底，平均随访6.4年，结果仅有1例病人复发，复发率为0.3%（0.52/1000人年），在细菌指数大于或等于4+的病人中，其复发率为0.6%。复发发生在MDT后的第7年。^[26]由此看来，联合化疗对于麻风病十分有效，而且由于联合化疗最大限度减少了麻风耐药的产生，因此，复发的病人即使使用原来的方案治疗还是有效的。

（十）麻风化疗的发展趋势和展望

目前的麻风病联合化疗的基础仍然是1981年WHO推荐的治疗方案，对于多菌型麻风实施1年疗程的治疗已经为全世界绝大多数国家所接受。但是随着新型活性很强的麻风病治疗药物如莫西沙星、利福喷丁、二芳基奎宁等的相继发现，^[27]麻风病的短程化疗必然成为今后发展的方向。随着利福平耐药菌株的危险加大以及多重耐药菌株的发现，开发一个新的安全有效的替代方案的需要将更加迫切。可以预测，通过不断的探索，应用一个全新的治疗多菌型麻风病的局面今后将会出现，现有麻风病控制取得的巨大成果一定能够得以巩固和发展。

志谢：对于中国疾病预防控制中心麻风病控制中心张国成教授的技术指导表示感谢！

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作者单位：1浙江省皮肤病防治研究所，浙江德清武康镇武源街61号，313200    2上海市皮肤病医院，上海市保德路1278号，200443   3中国疾病预防控制中心麻风病控制中心，224002

作者简介：王景权，男，1968年生，江苏东台人，毕业于南京中医药大学中西医结合专业，医学学士，副主任医师，长期从事麻风病性病防治及皮肤病临床诊疗工作。联系电话：0572-8296002 手机：13515829631  E-mail:wjingquan@126.com